KRAS蛋白的甘氨酸12氨基酸突变最常见于结肠、肺和胰腺的癌症肿瘤,尤其常见于胰腺导管腺癌。在常见癌症中,胰管腺癌预后最差,没有有效的治疗方案。这些发现增强了我们对不同突变影响的理解。将来,它们可能有助于开发和选择针对突变KRAS蛋白功能的药物治疗替代物。

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以前,KRAS蛋白同一位置发生的所有六种不同突变都被认为功能相同。然而,情况可能并非如此,因为最新发表的研究显示,这些突变并不是完全随机的:不同的突变在不同的组织类型中或多或少地发生。这表明不同的突变可能对蛋白质功能有不同的影响。

由于KRAS突变在胰腺导管腺癌中如此频繁,研究人员设计了一种方法来研究胰腺癌模型中的细胞表面,在该模型中KRAS可以开启或关闭。


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根据芬兰东部大学领导的一项新研究,许多不同类型癌症背后的KRAS突变的影响比以前想象的更为多样。KRAS蛋白相同氨基酸的不同突变对蛋白质功能的影响如此之大,以至于在治疗和药物开发方面可能需要不同的方法。

SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键

这项研究首次表明,同一地点发生的不同突变对KRAS蛋白的分子水平功能有不同的影响。

研究人员发现,细胞表面的蛋白质随着KRAS的表达而发生显着的变化,而在表达KRAS时,SDC1是最丰富的蛋白质之一。这是KRAS指示SDC1穿过细胞在表面完成其工作的第一个直接证据。通过使用不同的方法来阻止SDC1整合到细胞膜上,即使SDC1可能存在于细胞内,它也只会在细胞吞噬细胞表面时上调微小细胞增多症。

研究人员借助计算机模拟的分子动力学,深入分析了不同突变对蛋白质功能的影响。模拟显示,不同的突变对蛋白质动力学和蛋白质功能有不同的影响。这些观察到的差异可能部分解释了不同组织类型中不同突变发生频率的原因。

作为资深作者和首席科学官兼基因组医学教授的Giulio
Draetta博士,开发出一种先进的方法用于追踪胰腺癌细胞,了解癌细胞是如何重新排列其表面的蛋白质的。

这项发现发表在《计算生物学》杂志上。

很多致癌过程都是在细胞表面开始的,其中KRAS在物理上和功能上相互作用,可直接发出对恶性转化和肿瘤维持至关重要的信号,直到现在对胰腺癌表面小体复杂性的认识仍然存在着技术上的局限性。在KRAS信号传导的情况下,胰腺癌表面组的功能和组成的遗传控制仍然很大程度上未被探索。

人体蛋白质中发生的突变往往是导致癌症发展的关键因素。从这个意义上说,最重要的蛋白质之一是KRAS,它的突变在胰腺癌的发展中起着重要作用。KRAS蛋白甘氨酸12个氨基酸的点突变——取决于突变——会导致甘氨酸突变成六种可能的不同氨基酸中的任何一种,所有这些都使蛋白过度活跃。这导致不受控制的细胞生长,并因此导致癌组织的发育。

细胞表面或“表面体”是动态的,细胞膜随着来自细胞和外部环境的信号而移动。在癌细胞中,基因突变会给细胞严格的指令,让它们优先选择支持其不受控制生长的途径。

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Draetta说:“我们认为,细胞表面是一个令人兴奋的地方,可以寻找更多线索,了解癌细胞与正常细胞的根本区别。目前,针对SDC1的单克隆抗体正在对多发性骨髓瘤进行检测,这一科学步骤可能为胰腺癌的类似治疗开辟临床研究。”

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尽管研究人员早已知道,突变KRAS在胰腺癌中有激活巨胞饮作用,但控制这一过程的分子机制仍是一个谜。Draetta博士的研究小组提供的证据表明,SDC1响应来自KRAS的信号,积聚在细胞表面并诱导该途径。

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