原标题:10种胎儿染色体异常的超声软指标临床解释

《什么是唐氏综合征》
刘慈欣创作的系列长篇科幻小说《三体》,想必大家都不陌生!但是今天我跟你们聊的肯定不是这样的三体。胎儿医学里所涉及到的像以上短片中提到的21-三体也就是唐氏综合征,另外,18-三体、13-三体等等都是常见的几种非整倍体染色体异常。尽管如此,我觉得这些三体的共性还是有的,都不是好惹的。那今天我们来总结归纳到底有哪些被称为软指标的结构以及它们与染色体的关系。

中国每年新出生的先天畸形儿在80万-120万,占中国出生总人口的4%-6%,已成为严重的社会公共卫生问题。目前妊娠18-22周的超声初步系统筛查可以检出绝大多数的胎儿形态结构异常。为了降低出生缺陷率、提高人口素质和减轻社会家庭负担,对于严重的胎儿发育异常国内医生多建议孕妇引产结束妊娠。但是超声发现的异常除了明显的严重畸形外,还包括一些微小畸形(又称潜在的染色体异常标记)。这些微小畸形文献报道和胎儿染色体异常(多为非整倍体aneuploid)存在着一定的相关性。一些年轻产科医生对这些问题往往没有去深入了解,解释的比较含糊,不能替患者解惑。本文关于这方面做简要梳理,希望给大家有所启发。

一、胎儿头部异常

常见的微小异常有颈项透明层宽度增加、脉络膜丛囊肿、脑室扩张、肾盂增宽、单脐动脉、心室内强回声光斑、股骨短小、肠管强回声、鼻骨异常、小颌畸形等。

脑室的扩张

我们脑内部是存在腔隙的,就像一个个房间,这些腔隙被称为脑室。侧脑室就是大脑左右半球内的腔隙,分左右侧脑室以及它们解剖上一些命名比如前角、后角。
脑室扩张在超声下主要表现为侧脑室的轻度扩张,侧脑室后角内径>10mm,但≤15mm。这里,超过15mm我们就不叫它脑室扩张,而是脑积水,不在我们今天学习交流的范围。
侧脑室轻度扩张的预后取决于合并颅内外结构畸形、感染或染色体异常。
孤立性侧脑室轻度扩张,63%~85%预后良好。
有一个研究报道,把胎儿期出现过侧脑室轻度扩张但不合并颅内结构畸形的预后分3种:一种是侧脑室在追踪期间恢复至正常;第二种是侧脑室在追踪期间无变化;还有一种是侧脑室在追踪期间进一步扩张。它们的存活率分别为90%、90%、77%,其中能正常发育的分别占78%、56%、24%。
注意:这项研究着重于不合并颅内结构畸形,但没有表示合并其它异常,所以它的正常发育的比例甚至呈倍数递减。

1. **颈项透明层宽度**

脉络丛囊肿

除了刚刚讲的侧脑室,人脑内部还有像第三脑室、第四脑室等等脑腔隙。各个脑室之间有小孔和管道相通。我们从前面听到这里,大家有没有好奇,为什么脑室这样一个腔隙或者说房间,它无缘无故地扩张?那是因为它里面充满脑脊液,等这些液体积累到一定程度,就变成了我之前说的脑室扩张,甚至脑积水。那这些脑脊液
有什么作用?它有营养脑组织的作用,同时还会对脑组织起到一个保护作用,缓冲外界突然的冲撞。那问题又来了?这些脑脊液来自哪里?没错,这就是我们接下来要探讨的脑室内的结构,叫脉络丛。脉络丛在各个脑室都可见,它产生的液体来自于它里面的某些血管成分,通过血管的渗透来制造脑脊液。
如果说脉络丛里面出现了水泡样的结构,也就是我们常说的囊性结构,我们就称它为脉络丛囊肿。这个囊肿我们在中孕早期的时候经常碰到,大多数在孕22周左右自行消失。在有脉络丛囊肿的染色体异常胎儿中,发现有3/4为18-三体,其余大多为21-三体。所以,如果发现脉络丛囊肿,然后染色体检查异常者,它倾向于18-三体的可能性比21-三体大两倍甚至更多!
同样,脉络丛囊肿的预后也取决于是否合并畸形和染色体检查结果。仅仅脉络丛囊肿不会造成结构、功能的破坏,已有研究证明孤立性脉络丛囊肿不会影响胎儿神经系统发育及儿童期的神经认知能力。

(nuchal translucency
thickness,NT):NT指胎儿颈项背部皮肤层与筋膜层之间软组织的最大厚度,反映皮下组织内淋巴液体的积聚。妊娠14周前胎儿淋巴系统未发育健全,少部分淋巴液聚集在颈部淋巴囊或淋巴管内,形成NT。14周后淋巴系统发育完善,积聚的淋巴液迅速引流到颈内静脉,NT随之消失。16周后改称颈后皱褶皮层厚度(nuchal
skin fold thick)。

颅后窝池增大

我们的脑组织与颅骨之间有着三层膜,它们分别是紧贴脑组织表面的一层透明薄膜(我们叫它软脑膜)、附着在颅骨内面的一厚而坚韧的双层膜(我们叫它硬脑膜)以及位于软脑膜和硬脑膜之间的一层半透明的膜,我们称之为蛛网膜。
蛛网膜下隙:脊髓的蛛网膜与软脊膜之间,以及脑的蛛网膜与软脑膜之间的缝隙称之为蛛网膜下隙。
颅后窝增大:位于小脑及延髓后方的蛛网膜下隙增大。
正常这个腔隙是存在的,但是<10mm。如果发现>10mm者,应考虑颅后窝池增大。
小样本的研究认为孩子发育可能出现迟缓或身体功能失调或记忆力低下或语言表达不流畅等。

NT检查时间应在10-14周。声像表现为颈部皮下无回声层。常用的判断标准为妊娠10-14周≥2.5mm视为异常;14-22周≥6mm视为异常;高龄孕妇可适当放宽。

鼻骨

鼻骨2块。在11~13+6周进行观察。鼻骨缺失或发育不全可作为非整倍体染色体异常的一个软指标,特别是21-三体。
胎儿正中矢状切面,放大图像至只显示胎儿头及上胸部,获取鼻骨矢状切面:鼻骨表面皮肤线、鼻骨、鼻尖形成三条强回声短线。头臀长为45mm时,平均鼻骨长为1.3mm;头臀长为84mm时,平均鼻骨长为2.1mm。用鼻骨缺失及NT值、母亲年龄筛查21-三体,以1/300为界值,可筛查92%的21-三体,假阳性率为3%。
9篇早孕期胎儿鼻骨测量筛查唐氏综合征研究报道总结,虽然研究者不同,但唐氏综合征的检出率都较高,综合这些研究报道鼻骨检查成功率为97.7%,染色体正常的胎儿鼻骨缺失约1.6%,21-三体胎儿的鼻骨缺失约68.6%。
14例对中孕期发现鼻骨缺如或发育不良的
胎儿进行回顾性分析,其中6例为孤立的鼻骨缺如或发育不良染色体均正常,另8例合并其他异常的,6例为21-三体。
因此,他们的研究认为中孕期超声发现孤立性鼻骨缺如或发育不良不积极建议胎儿染色体检查,但同时合并其他异常者应建议其行胎儿染色体检查。

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胎儿耳廓长度

正常情况下,胎儿耳廓长度与孕周呈线性相关关系,耳廓长随孕周的增加而增加,而唐氏综合征小儿及18-三体综合征耳廓小。
408例妊娠20~28周染色体正常胎儿进行耳廓测量。得出耳廓长度预测值=-6.000+1.075x孕周,利用耳廓实际长度/耳廓预测值<0.8,筛查21-三体的灵敏度为75%,特异度为98.8%。
染色体异常胎儿双顶径与耳廓长比值增大,≥4.0。
小耳畸形时,除了耳小外,耳轮显示不清,外耳结构异常,表现为线状、逗号状、点状回声。
小耳畸形在活产儿中发生率为0.83/10000~17.4/10000,预后取决于畸形的程度及染色体情况。
小耳畸形可表现为轻度耳廓长小于正常,此种情况预后好,不伴有听力损害。
也可表现为严重的耳廓缺如并外耳道闭锁等,此种情况除了影响外观外,可有听力损害。

遗传、解剖结构异常或感染导致淋巴回流障碍是NT增宽的原因,有的到孕中期还会发展成颈部淋巴水囊瘤(cystic
hygroma)。报道称早期NT增宽者10%合并染色体异常,主要有21三体、18三体、13三体、45X0(Turner’s综合症)等。此外还要排除心脏畸形,胎儿水肿,胸腔占位病变,骨骼发育不良、双胎输血综合症的受血儿等非染色体异常。总的来说,约80%-90%NT异常属一过性病变,胎儿正常。

小脑

孕24周前小脑横径约等于孕周。在新生儿、小儿、及成年唐氏综合征患者中,均发现小脑缩小,然而Hill于1991年研究利用经腹部超声于15~20孕周测量23例唐氏综合征小脑横径,发现均位于正常范围内。另外有学者报道42例唐氏综合征及1161例染色体正常胎儿中孕期(16-18周)小脑测值,发现唐氏综合征胎儿小脑横径在所有孕周均小于相应孕周的正常对照组胎儿。随后,又有一学者研究了37例唐氏综合征及544例染色体正常胎儿11-16周小脑横径,结果认为唐氏综合征小脑横径在正常范围内,因此,他们认为早孕晚期及中孕早期小脑横径不是筛查21-三体的有用指标。
但产前超声发现小脑小时应加以警惕,2例5p综合征产前超声表现为小脑小。

2. 脉络膜丛囊肿

鼻前皮肤厚度

有学者认为21-三体儿皮肤软组织增多、增厚,测量胎儿鼻前皮肤厚度被认为是筛查21-三体的又一软指标,研究认为72%~73.1%的21-三体儿鼻前皮肤增厚。
取胎儿颜面部正中矢状面,额骨最低点到皮肤的垂直距离即是鼻前皮肤厚度。
随着孕周增加而增加,妊娠16周的正常胎儿鼻前厚度平均约2.4mm,妊娠24周约4.6mm。有学者研究鼻前皮肤厚度与鼻骨比值,发现正常胎儿该比值约为0.61,而21-三体该比值增大,约1.50。

(choroid plexus
cyst,CPC):脉络膜位于侧脑室、第三脑室、第四脑室,是产生脑脊液的场所。CPC即出现在脉络膜丛内的囊肿,多认为起因是脉络膜内的神经上皮的皱折,内含脑脊液和细胞碎片,可单发或多发,如阻塞脑脊液循环可造成脑室扩张。也有研究认为多数囊肿壁为血管瘤样毛细血管网和基质,属假性囊肿。

额上颌角

Plasencia等2007年设计了额上颌角来评价21-三体的面部特征,发现21三体儿中,69%额上颌角>85度,而正常胎儿中只有5%>85度。这是一个独立指标,联合NT、母体血清学筛查、额上颌角筛查21-三体,检出率为92%~94%,假阳性为3%~5%。
在颜面部正中矢状切面上,沿腭上缘画一条直线,与上颌骨最前点与额骨最前突点连线相交所形成的夹角即为额上颌角。
有研究表明颜面部三维容积技术获取正中矢状切面测量可重复性强。正常情况下,额上颌角随头臀长的增加而减少,头臀长为45mm时,额上颌角平均为86.8%,头臀长为84mm时,额上颌角平均为76.0%。

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二、胎儿颈部异常

CPC发生率1%-2%,正常胎儿可一过性出现,但多在20周消失。声像图为在均质强回声的脉络膜丛内见到圆形或椭圆形无回声结构,多为3-5mm大小。18周后发现的直径在10mm以上者应考虑诊断。单纯CPC中染色体异常的机率在1%-2.4%。

颈部透明层(NT)

胎儿颈部皮下无回声带,位于皮肤和深部软组织之间。
胎儿颈后部皮下组织内液体积聚的厚度。增厚的NT可以逐渐发展成为大的囊性淋巴管瘤。
中孕期胎儿颈部多分隔囊性淋巴管瘤与非整倍体染色体异常,尤其与特纳综合征(45,XO)有关。
早孕期颈部囊性淋巴管瘤主要为无分隔囊性淋巴管瘤,可逐渐消退或形成颈皱增厚,或完全正常,但仍与非整倍体染色体畸形有关。
1985年,Benancerraff等首次报道中孕期超声检测颈皱(NF)增厚≥6mm,患唐氏综合征的危险性增加。
NT增厚的病因:
(1)染色体异常。最常见为21-三体综合征。
(2)先天性心脏结构畸形。在染色体正常的胎儿中,先天性心脏结构畸形是导致NT增厚的非染色体异常最常见的原因。
(3)某些综合征。
(4)骨骼系统畸形。
(5)其他。如膈疝、前腹壁缺损等。
NT 增厚形成机制:
几种学说举一
正常颈部淋巴管与颈静脉窦在胚胎发育10-14周相通。在颈部淋巴管与颈静脉窦相通之前,少量淋巴液积聚在颈部,出现短暂回流障碍,形成暂时性颈部NT增厚。正常14周后应消退,如果相通延迟,
NT增厚明显,甚至到孕中期发展为囊性淋巴管瘤。
检查时间。11~13+6周 ,头臀长相当于45~84mm。
经阴道超声在10周测量NT成功率为100%。
NT≥3mm为异常标准,可检出86%染色体三体。
NT≥4mm胎儿妊娠结局亦较差。
1995年,Pandya等报道了1015例因早孕期NT增厚而进行的NT检查,发现NT厚度分别为3mm、4mm、5mm及≥6mm,发生染色体三体(21-三体、13-三体、18-三体)的危险性较单凭母亲年龄估计分别增加3倍,18倍,28倍及36倍,发生特纳综合征和三倍体危险性分别增加9倍和8倍。
在染色体正常的胎儿中,NT增厚,心脏和胎儿其他结构畸形以及胎儿丢失发生率明显增高,当NT≥5mm时,约为13%。
Hyett等发现85例唐氏综合征胎儿平均心率增加;Martinez等发现11例唐氏综合征胎儿中,7例心率减慢,1例心率增加。
在早孕期和中孕早期,胎儿颈部超声异常征象是目前提示胎儿染色体异常最敏感和最特异的超声指标。根据孕妇年龄及生化指标共同校正的患21-三体的危险性仅为1/10000,但有颈部透明层增厚时,其危险性可达1/231,仍比孕中期孕妇年龄>35岁时危险性大。很明显,对于所有早孕期发现有颈部透明层增厚、囊肿、水肿的胎儿,应为进一步行染色体核型分析的指征。有资料表明,NT增厚时,即使胎儿染色体核型分析正常,在胎儿进一步发育后,约13%的病例出现结构异常的危险性增加,胎儿死亡、流产或其他不良妊娠结局相当常见。

单纯性CPC在晚期妊娠时会消失,绝大部分不合并其他部位异常。如合并其他异常,尤其多发畸形,染色体异常机会就很高,包括18三体、21三体等。

颈后皮肤皱褶(NF)

据统计,80%的唐氏综合征新生儿其颈后皱褶皮肤冗余,即颈项背部软组织增厚增多。
测量时间一般在15-20周,在小脑水平横切面上测量皮肤强回声外缘至枕骨强回声外缘之间的距离。正常情况下是<6mm,NF≥6mm为NF增厚。发现NF增厚,即使不合并其他异常,也不管是低危还是高危孕妇,都需建议胎儿染色体检查。

3. 脑室扩张

三、胎儿胸部异常

(ventriculomegaly):脑脊液由脑室内脉络丛产生,经室间孔进入第三脑室,再经中脑导水管流入第四脑室,然后经中孔与侧孔入蛛网膜下腔。各种原因造成脑脊液循环受阻,积聚于脑室内,出现脑室扩张。侧脑室宽度≥15mm的明显脑室扩张称为脑积水(hydrocephalus)。多为中脑导水管狭窄所致,原因包块染色体异常、炎症、肿块压迫等。

胸腔积液

在153例只有胸腔积液的胎儿中,有8例21-三体和1例X单体,由此计算出单独胸腔积液胎儿非整倍体染色体异常的危险性为5.8%。本组病例大多数胸腔积液为乳糜液,表明淋巴系统出现某些异常,这也可能是非整倍体胎儿颈部水肿或囊肿的病理机制。

妊娠20周后,侧脑室或小脑延髓池宽度超过10mm就应警惕脑室扩张积液,要密切随访。宽度>10mm且<15mm时称为轻度脑室扩张(mild
ventriculomegaly)。发生率在1.5‰-22‰,多非脑室系统梗阻所致,应进一步详细检查颅内外病变,如胼胝体缺失、心脏畸形等。注意约5%-10%的孤立性轻度脑室扩张的胎儿为染色体异常,其中21三体儿多见。

心内强回声灶(EIF)

较常见。左心室内多见。
有研究表明,出现右心室内或同时在两心室内者,患染色体异常可能性更高。大多数表现为单一强回声灶,少数表现为多个强回声灶。95%EIF在孕晚期消失。
Lehman等首先报道了EIF与13-三体综合征的关系。病理学研究表明,乳头肌内微钙化和染色体异常有关。16%21-三体和39%13-三体胎儿有乳头肌内的钙化灶。仅有2%染色体正常胎儿出现乳头肌钙化。
从目前的研究来看,虽然EIF可能与唐氏综合征有关,但如果在低危人群中仅有单一EIF表现,则不提倡羊膜腔穿刺行胎儿染色体检查。

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三尖瓣反流

正常胎儿4.6%-6.2%可出现生理性三尖瓣反流;唐氏综合征为27%-55.7%,其他染色体异常为22.3%-29.4%。
染色体异常的胎儿出现三尖瓣反流的原因不明,可能与心肌或结缔组织异常有关。据报道1/3严重心脏畸形胎儿会出现三尖瓣反流。
心尖四腔心切面,声束与室间隔平行,脉冲多普勒测量声束与反流束夹角最好<30度。三尖瓣反流超声诊断是脉冲多普勒测量反流持续时间>1/2收缩期,反流速度>80cm/s,也有学者认为反流速度>60cm/s即可。
有研究报道,早孕期联合NT增厚、静脉导管血流a波消失或反向及三尖瓣反流,21-三体的检出率达93%-96%,假阳性率2.5%。

4. **透明隔间腔**

四、胎儿腹部异常

(cavum septum
pellucidum,CSP):透明隔是两侧侧脑室前角中间的间隔,由灰质细胞和神经纤维两层薄膜组成。在胎儿4个月时原始透明隔内形成一条中缝,然后发展为分离的两个小叶,两小叶之间的间隙即CSP。CSP前界为胼胝体膝部,上方为胼胝体干、后为穹窿柱与胼胝体的汇合点,下方为胼胝体嘴部和穹窿体部,侧壁为透明隔小叶。正常情况此腔在出生后逐渐闭合消失,如到一定年龄尚未融合且由脑脊液充填即形成先天性第五脑室。由于内壁无室管膜和脉络丛,严格意义上讲不属于脑室系统。

强回声肠管

回声强度与其周围的骨组织回声强度相似。发生率为0.2%-0.6%。这一特征在胎粪性肠梗阻、胎儿腹膜炎、胎儿宫内感染、囊性纤维化及胎儿非整倍体中观察到。
Nyberg等报道5例唐氏综合征胎儿有强回声肠管,并首次提出强回声肠管与唐氏综合征有关,并认为是非整倍体染色体异常的一个新指标。
Bromley等研究了50例肠管强回声资料,8例为非整倍体染色体异常,其中6例为唐氏综合征。另8例有严重宫内发育迟缓。34例出生后为正常新生儿。
Rotmensch等报道产前确诊为唐氏综合征的胎儿,4.8%超声可观察到肠道强回声。
如果染色体核型正常的胎儿中超声检出肠道回声增强,其患宫内发育迟缓、早产、胎儿宫内死亡的危险性增高,分别为14.9%、15.3%、9%。在高危人群中观察到肠道强回声,4%~12.4%胎儿出现染色体异常,4%~25%出现囊性纤维化;低危人群中,胎儿非整倍体的危险性理论值为1.4%。
再发风险:如果并发21-三体,再次妊娠再发风险为1%或更高(取决于孕妇年龄);如果并发囊性纤维化,再发风险为25%。

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胎儿胃

胃充盈时,经阴道超声在妊娠12周就观察到胃。
如果认识18周后,超声仅显示一很小的胃或不能观察到胃图像,其患胎儿染色体异常的危险性增加(分别为4%和38%)。
同时也增加胎儿其他结构异常如食管闭锁、产前产后死亡发生率。

研究表明CSP显示率在胎儿15周时为40%,16-17周为82%,18-37周100%,38-41周79%。CSP平均宽2-9mm,宽度随孕龄及双顶径的增加而增加,但孕末期略下降。晚孕期CSP存在是胎儿脑中线结构发育良好的表现。看不到CSP或CSP异常增宽可能提示脑发育异常,应进一步详细检查。在儿童和成人宽度>3mm有临床意义,在胎儿一般视CSP宽度大于10mm为异常,需密切监测。

胆囊

经阴道超声14周就可检出胎儿胆囊。如果妊娠15周后仍不能显示胆囊,应于胆囊闭锁及胆道闭锁相区别,前者预后好,后者预后差。羊水中胆盐检测可区分上述两种情况。
孕中期,超声发现胎儿胆囊增大时,其患染色体异常的危险性增高,主要为18-三体和13-三体。
但文献报道中有胆囊增大的染色体异常胎儿均伴有其他畸形。如果仅发现胎儿胆囊增大而不伴有其他畸形,胎儿可能无明显异常。报道1例胆囊增大,产后诊断为肝外胆管闭锁。

产前超声不能显示CSP被看成是先天颅内发育异常的线索,包括胼胝体发育不全(常伴脑室扩大,胎头横切面脑室似泪滴状)、全前脑、裂脑畸形、视-隔发育不全、先天性透明隔移位等。CSP异常增大见于透明隔囊肿、染色体易位、脑积水,而成人癫痫、精神分裂与此也密切相关。

轻度肾盂扩张

指肾盂前后径增大但不足以诊断肾盂积水。判断标准:20周以内>4mm,20-30周>5mm,30周以上>7mm。
Wickstrom等认为单纯轻度肾盂扩张,患唐氏综合征的危险性增加3.9倍,包括唐氏综合征在内的所有染色体异常危险性增加3.3倍。
相反,Nyberg等报道94例唐氏综合征胎儿,无1例有轻度肾盂扩张。Nicolaids等报道173例单纯轻度肾盂扩张,仅1例为唐氏综合征。
文献报道轻度肾盂扩张的临床意义差异较大,阳性预告值为1/33~1/340,而且大部分研究对象为高危人群。
如果在低危人群中仅发现有轻度肾盂扩张,似乎没有足够的证据必须进行胎儿染色体核型分析。但如果伴有其他异常,应考虑进行胎儿染色体检查。
此外,轻度肾盂扩张者,应在晚孕期重复超声检查,追踪观察肾盂扩张是否进行性加重,如果加重,则预示产后新生儿发生泌尿系梗阻的危险性增加。有报道单纯肾盂扩张且染色体正常的胎儿,泌尿系发育异常的危险性(如输尿管肾盂连接梗阻、膀胱输尿管反流)为44%。
Adra等认为妊娠28周以后胎儿肾盂前后径8mm,出生后应对其泌尿道进行适当的评价。

5. 后颅窝池增宽

脐带异常

单脐动脉多见。染色体异常的新生儿为6.1%~11.3%,13-三体和18-三体最常受累。而21-三体和性染色体异常很少出现单脐动脉。
只有单脐动脉而不伴有其他结构异常的胎儿不应作为产前胎儿染色体检查的指征,但应视为“高危”妊娠进行严密产科评价和随访观察,因为这些胎儿早产、低体重的危险性增加。
脐带囊性包块可在早孕期超声被检出,多随孕周进展消失,当它持续存在到中晚期时,则与先天畸形和非整倍体染色体异常(常见18-三体)有关。

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